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急重症患者抢救中和肽素的运用研究综述

添加时间:2019-04-16 08:55

  摘   要:    和肽素 (copeptin) 于1972年由Holwerda发现[1], 是神经垂体分泌的、与精氨酸升压素 (arginjne-vasopressin, AVP) 同源的糖基化肽, 与精氨酸升压素等摩尔释放[2]。相关研究表明, 在急性心力衰竭 (AHF) 、急性心肌梗死 (AMI) 、慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD) 及脓毒症等急重症中, 血浆和肽素水平明显升高, 并与患者的病情、诊断及预后明显相关。本文简要综述和肽素在急重症患者诊治中的应用及其进展。

  关键词: 和肽素; 急重症; 生物标志物; 诊断; 预后;

  Abstract: Copeptin is a glycosylation peptide secreted by the pituitary gland and homologous to arginine vasopressin.Its plasma level changes in the occurrence and development of acute and severe diseases such as myocardial ischemia, heart failure and sepsis.It has certain implications for the diagnosis, evaluation and prognosis of acute and severe diseases.And it is expected to become a new biological marker for clinical evaluation of acute and severe diseases.

  Keyword: copeptin; critical illness medicine; biomarker; diagnosis; prognosis;

  1、 和肽素的生理特点

  AVP主要由下丘脑视上核与室旁核合成, 储存于神经垂体, 与和肽素、神经垂体素运载蛋白Ⅱ三者共同来源于精氨酸升压素原[3]。AVP作为下丘脑-垂体-肾上腺轴的重要激素之一, 具有收缩血管、抗利尿、调节水电解质平衡、维持血流动力学稳定及参与应激反应等多种生理效应。和肽素位于精氨酸升压素原的C末端, 分子质量为5ku, 由39个氨基酸组成, 它的结构中包含一个富含亮氨酸的核心片段, 是升压素原的裂解产物之一。和肽素作为AVP的同源产物, 但与AVP相比更稳定、更易保存及检测, 因而临床上目前多用和肽素替代AVP进行相关临床研究[4]。

  2、 和肽素在急重症患者诊治中的应用

  2.1、 和肽素与心血管急重症

  急性冠脉综合征 (ACS) 、AHF、主动脉夹层等皆是急诊科常见的心血管急重症, 近年来多种心脏生物标志物用于心血管急重症的诊断与评估, 其中和肽素也是参与心血管病症相关病理生理过程的重要细胞因子[5], 且诸多研究表明和肽素可作为心血管急重症患者的红旗性标志[6], 用于辅助诊断以及评估疾病严重程度等。
 

急重症患者抢救中和肽素的运用研究综述
 

  2.1.1、 和肽素与心力衰竭

  心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末阶段, 神经内分泌系统也参与其中, 尤其是血管升压素的分泌增多, 进一步加重了心力衰竭的进展。Neuhold等[7]报道了心力衰竭患者的血浆和肽素水平高于对照人群, 他们在对786例心力衰竭患者的1年随访中发现, 和肽素是NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级患者病死率的最强预测因子。Düngen等[8]在一项164例AHF患者的前瞻性研究中发现, 与NT-proBNP等多个生物标记物的连续测量相比较, 在72h后复测的和肽素水平是90d死亡率和再入院的良好预测指标[Copeptin (χ2=16.63, C-index=0.724, P<0.001) , NT-proBNP (χ2=10.53, C-index=0.646, P=0.001) ], 且联合NT-proBNP水平可以更好地评估患者90d预后 (χ2=17.80, C-index=0.688, P=0.004) 。Zhong等[9]在一项包含4 473例患者的研究中发现, 和肽素水平升高与心衰患者全因死亡风险增加相关 (相对危险度为2.64) , 其预测死亡风险的敏感性 (SEN) 和特异性 (SPE) 分别为0.57和0.74;此外, 总体诊断比值比 (DOR) 为4.00, AUC为0.70, 类似于NT-proBNP的AUC0.71。研究表明, 高水平的和肽素与心衰患者的全因死亡率相关, 其预测价值与NT-proBNP相当[9]。2.1.2和肽素与AMI和肽素在AMI相关诊治方面的研究也很充分。Khan等[10]对一项包含980例 (平均年龄66岁) AMI患者的前瞻性研究中, 连续监测患者血浆和肽素水平动态变化, 并进行平均342d的随访, 结果发现, 对比入院第1天和入院第2~5天患者血浆和肽素水平, 患者在入院时血浆和肽素水平即达到高峰, 入院第3~5天达到一平台期;且在这980例患者中, 一些本次住院死于心力衰竭或因心衰再次入院的患者的血浆和肽素水平会明显高于无症状存活者, 结果提示, AMI时血管升压素系统可被激活, 从而使患者血浆和肽素水平明显升高;研究以血浆NT-proBNP水平对患者严重程度进行分级, 发现其与和肽素水平升高有良好的一致性。Tanana等[11]在一项对152例ACS患者的前瞻性研究中, 结合传统的心肌损伤标记物检查将患者分为心肌梗死及不稳定性心绞痛两组, 分别观察患者住院6h及第6天的和肽素水平, 研究发现, AMI组患者血浆和肽素水平在入院时的浓度是不稳定性心绞痛组的3.5倍, 并显着高于对照组;在发病后第6天, 其水平仍然显着高于对照组, 差异有统计学意义, 表明和肽素在ACS患者的诊断、病情评估及疾病预后中具有一定的指导意义。Mauermann等[12]在一项包括190例心肌损伤患者的研究中, 发现和肽素水平>9.6pmol/L是心肌损伤的独立预测因子, 且有17例 (8.9%) 患者在术后第1年内经历了心源性死亡和 (或) 主要的心脏不良事件。

  2.1.2、 和肽素与急性主动脉综合征

  急性主动脉综合征主要包括急性主动脉夹层 (AAD) 、壁内主动脉血肿 (IMH) 、自发性主动脉破裂 (SAR) 和穿透性主动脉溃疡 (PAU) , 每年每100万人口中有3.5~6.0例患者发生主动脉综合征[13]。Morello等[14]在一项研究中发现, 相比对照组和肽素水平 (7.43pmol/L) , 主动脉综合征组和肽素水平明显升高 (39.33pmol/L) , 且在急性主动脉综合征组之间, 各疾病之间的和肽素水平差异无统计学意义, 但和肽素水平的高低均与患者死亡率明显相关。

  2.2、 和肽素与呼吸系统急重症

  2.2.1、 和肽素与肺炎

  随着人口老龄化及耐药菌株的不断出现, 呼吸系统急重症包括重症肺炎及呼吸机相关肺炎 (ventilator associated pneumonia, VAP) 的发生率呈现上升趋势。在此类疾病中, 内毒素和急性期的细胞因子如IL-6、TNF-α等也能刺激AVP的释放。

  华锋等[15]对42例机械通气患者 (其中确诊VAP 24例) 的观察研究发现, VAP患者血浆和肽素水平显着升高, 其中死亡患者血浆和肽素水平显着高于存活者;以<40pmol/L为截断值, 和肽素预测VAP死亡的敏感性和特异性均为0.67, AUC值为0.70, 高于计算临床肺部感染评分和C-反应蛋白的预测作用。

  Stolz等[16]对167例AECOPD患者随访发现血清和肽素水平升高, 且与住院时间的长短呈正相关:血清和肽素<40pmol/L的患者平均住院时间为8.5d, 而和肽素≥40pmol/L患者的平均住院时间为14d;同时和肽素<40pmol/L且没有住院史的病例中, 11%的患者出现长期临床治疗失败, 而和肽素≥40pmol/L和长期住院史的患者长期治疗失败率则高达73%。

  2.2.2、 和肽素与急性呼吸窘迫综合征

  急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS) 是以顽固性低氧血症为显着特征的临床综合征, 因高病死率而倍受关注。Lin等[17]选取ICU的ARDS患者121例, 连续监测其血浆和肽素水平, 发现ARDS/ALI组患者的血浆和肽素水平明显高于对照组 (52.53pmol/L vs.25.14pmol/L, P<0.001) ;与肺水肿组患者相比, NT-proBNP水平明显降低 (1 897pg/ml vs.5 301pg/ml, P<0.001) , 且研究发现, 血浆和肽素水平>40.11pmol/L对ARDS诊断具有高度特异性;与NT-proBNP相比, 和肽素是短期死亡率的更强预后标志物。

  2.3、 和肽素与消化系统急重症

  2.3.1、 和肽素与消化道出血

  消化道出血相关病死率为5%~10%, 是一类重要的急重症。Salt等[18]收集了104例消化道出血的患者, 在入院即刻及入院12、24h抽取血样行和肽素检测, 并同时评估血常规、生化, 凝血相等指标, 结果发现, 对比健康组[和肽素水平 (0.48±0.09) ng/mL], 病例组和肽素水平显着升高 (0.88~0.92ng/mL) , 且患者的死亡风险随和肽素水平的升高明显增加。

  2.3.2 和肽素与肝衰竭

  Kerbert等[19]在一项研究中, 纳入了779例因肝硬化急性失代偿住院治疗的患者, 分别在住院后收集血标本测量血清和肽素水平, 结果发现, 在住院第0~2天, 与非肝衰竭的患者 (11pmol/L) 相比, 肝衰竭患者 (33pmol/L) 的血清和肽素浓度显着升高, 且和肽素水平随着病情的好转逐渐降低。另外此研究Logistic多因素分析表明, 在评价急性肝衰竭患者预后方面, 与终末期肝病模型和慢性肝衰竭评分相比, 血清和肽素可作为独立预测因子[20]。

  2.4、 和肽素与脓毒症

  Jiang等[21]在一项探讨脓毒症患者APACHEⅡ评分与血清和肽素关系的研究中发现两者之间高度相关, 预后与二者均呈负相关, 并且多因素回归分析显示和肽素可作为脓毒血症患者死亡的独立危险因素。Battista等[22]在一项单中心观察性研究中共纳入了105例患者, 分别在患者入院即刻、24h、48h及72h采血, 并随访30d后的生存率, 结果显示, 脓毒症患者和肽素水平严重程度呈正相关, 且和肽素水平越高的患者死亡率或致残率越高。Zhang等[23]在一项研究中于入院时测量血清AVP和和肽素水平, 并在24h内测量总和游离皮质醇和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 水平, 结果表明, 血清和肽素水平随疾病严重程度的增加逐渐升高, 多变量Logistic回归分析显示, 和肽素和总皮质醇水平是脓毒性休克的独立预测因子 (优势比分别为1.034和1.355) 和28d死亡率的独立预测因子 (优势比分别为1.039和1.499) , 若同时联合MEDS评分和降钙素原水平则更具有显着性。

  2.5、 和肽素与中毒

  中毒是急诊科常见疾病, 急性有机磷中毒是我国发生率较高的化学物中毒, 总体病死率高达10%以上, 张浩等[24]研究表明有机磷中毒患者血浆和肽素水平明显升高, 且与中毒程度及病死率呈正相关, 提示血浆和肽素水平可作为评估有机磷中毒患者中毒程度、治疗效果及预后的临床指标。李敬等[25]研究发现百草枯中毒患者入院2h血浆和肽素水平明显升高, 死亡组与存活组两组差异显着;入院后24h存活组和肽素水平降至正常, 但死亡组仍较高, 并持续至入院后7d, 提示和肽素对百草枯中毒患者病情严重程度及预后的评估具有重要的临床意义。

  2.6、 和肽素与神经系统急重症

  神经科常见急重症主要包括缺血性脑卒中、急性脑出血及癫痫持续状态等。脑卒中时患者机体处于应激状态, 激活神经内分泌系统, AVP等激素水平显着升高。Zweifel等[26]对40例发病72h内入院的自发性脑出血的研究表明, 30d内死亡患者平均血清和肽素水平明显高于30d存活患者, 且90d时功能转归不良者血浆和肽素水平亦显着高于转归良好者。Zhang等[27]在一项研究中纳入了1 332例脑出血患者的数据, 分析显示, 预后不良的脑出血患者的和肽素水平远高于存活者 (标准化平均差=1.68, P<0.01) , 研究表明, 脑出血患者的血浆和肽素水平与死亡率之间存在明显的相关性, 与脑出血患者的高死亡风险独立相关。Wendt等[28]对561例疑似脑卒中患者的血浆和肽素水平进行分析并随访发现, 其中有159例缺血性卒中患者可获得3个月的生存状态, 并且非生存患者的和肽素水平[27.4 (20.2~54.7) pmol/L]显着高于存活患者[11.7 (5.2~30.9) pmol/L]。

  3、 小结

  急危重疾病状态下可促使肾上腺皮质激素大量释放以完成应激反应。诸多研究表明, 其在心血管危重症、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症及中毒等多种急危重症的诊断及预后判断中具有良好的应用价值。和肽素作为精氨酸升压素的同源产物, 目前其已逐渐被大家认知, 但对于和肽素本身的生理学特点及其在临床领域的更深层次的应用, 仍需进一步的相关研究去评估。

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