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生物电阻抗成像技术研究成果概述

添加时间:2015-10-12 10:26
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  0 引言

  随着科学技术的发展,电磁场技术已在生物医学研究中得到了广泛应用,包括电磁场对细胞的影响[1]、电磁场的生物学效应[2-4]、电磁治疗[5]等。特别是 20 世纪发明的 CT、MRI、PET、超声等医学成像技术已经成为现代医学的主要检查手段。从适应医学需求和科学发展的角度来说,相关研究的主要趋势为着力改进现有成像技术以及开展新的医学成像原理和适宜医学成像技术研究。在这种背景下,生物电阻抗断层成像(electrical impedance tomogra-phy, EIT)研究应运而生[6].

  1978 年,Webster 教授首先提出了生物电阻抗成像的概念[7].1983 年,Barber 和 Brown 开始了电阻抗断层成像研究[8],其基本原理是通过给人体施加微弱安全的电激励,在体外测量响应电信号来重建人体内部电阻抗分布或变化的图像;由于该方法未使用核素或射线,对人体无害,因此可以多次测量重复使用,且成像速度快,具有功能成像等特点,加之其成本较低,不要求特殊的工作环境,因此 EIT是一种理想的、具有诱人应用前景的无损伤医学成像技术,在 20 世纪末迅速成为研究热点。1994 年,美国电气和电子工程师协会在其生物医学工程年度大会中开设了电阻抗成像专题,为本领域研究提供了高层次交流平台。欧洲早在 1996 年就由政府资助成立了电阻抗断层成像研究协作组,推动了这一领域的研究;国际生物医学工程领域重要学术期刊Physiological Measurement 自 2000 年以来,每年都开辟一期专刊,集中报告电阻抗成像领域的最新进展。美国国家科学基金会和国立卫生研究院都大力支持 EIT 的相关研究。为此,本文简述了生物电阻抗成像技术的发展状况, 重点介绍了最新的临床研究进展,并提出了生物电阻抗成像研究所面临的难点和挑战。

  1 基础与关键技术

  1.1 理论基础

  初步形成的 EIT 理论基础[6-12]包括:①人体内不同的组织具有不同电阻率,同一组织的电阻率随着生理病理的变化而变化;②通过体表电极施加安全微弱电激励形成生物电磁场,测量由体内的电阻抗分布所引起的体表电特性变化;③生物电磁场基本数学物理关系是 Maxwell 方程组,EIT 成像的理论基础是从 Maxwell 方程组出发推导出 EIT 问题的电磁场数学模型,可用二阶偏微分方程组表示;④EIT 图像重构包括 2 个过程,即已知边界激励条件和内部电阻率分布计算边界测量数值的正问题和已知边界条件和边界测量数据求解内部电阻率分布的逆问题;⑤定义了电阻抗断层图像的相对空间分辨率:最小成像目标面积与成像域面积的比值。

  1.2 EIT 的工程基础问题

  1.2.1 电磁场的产生与基本特性

  在获取场域电阻抗分布信息过程中,激励电磁场的形成与分布起决定性作用。按照电磁场产生方式可分为:相邻激励模式、间隔激励模式、交叉激励模式、相对激励模式等。英国的 Brown、Barber等研究表明,在相同电极数目下,相邻激励可以获取最大数量的独立测量数,建议采用相邻激励形成EIT 电磁场。但不少学者发现,由于在进行理论分析和仿真时忽略了测量误差,因此尽管理论上相邻激励时的重建图像质量较好,但实际测量中相邻激励时的信噪比较低,进而导致其成像质量较差。

  Isaacson 和 Gisser 通过理论分析发现,对于任意边界和电阻率分布,总存在一种激励模式能获得最大信噪比,但并没有进行深入研究[13-15].

  1.2.2 逆问题求解-图像重构算法

  EIT 图像重构算法大体可分为 2 类:一类以电阻率分布的绝对值作为成像对象,称为静态成像;另一类以电阻率分布的变化量作为成像对象,称为动态或差分成像。静态图像重构算法仅使用 1 帧测量数据进行成像,其主流算法是各种迭代算法,因此能够获得电阻率空间分布的绝对值,包含全部信息,但其计算复杂、耗时长、对噪声敏感,因此目前难以真正用于实际。差分成像使用 2 帧测量数据的差值进行成像,其典型代表是英国 Barber 等人首先提出的等电位线反投影算法[16].差分成像的优势在于可以通过 2 帧测量数据之差尽量减少测量误差的影响,因此该算法的抗干扰能力较强。此外,各国学者还提出了很多种算法,涉及静态或差分成像、2维或 3 维成像、单频或多频成像等方面[17-20].大多数重构算法在仿真或物理模型中的成像效果较好,但在活体成像时效果较差或不能成像,因此能实际应用的算法较少。

  1.2.3 电阻抗信息采集原理与技术

  数据采集技术和电极系统是保证准确稳定获取 EIT 信号的关键。根据应用需求的不同,目前国际上所研究的数据采集系统主要有:单通道激励单通道测量(串行激励串行测量)、单通道激励多通道测量(串行激励、并行测量)和多通道激励多通道测量(并行激励、并行测量)3 大类。具有代表性的数据采集系统有:英国 Sheffield 大学的 Mark 系统、英国 Oxford Brookes 大学的 OXBACT 系统、西班牙Barcelona 大学的 TIE 系统以及美国 Rensselaer 工学院的 ACT 系统。上述各系统基本上是实验室研究平台,没有考虑到人体实际应用。电极也是电阻抗信息采集的关键部件之一,但相关研究尚不够深入,英国McAdams 和法国的Jossinet 在20 世纪90 年代建立了一个电极皮肤接触模型,初步分析了接触阻抗、电极材料、表面形态、导电胶、皮肤准备、激励电流的幅值等对电极–皮肤接触阻抗及 EIT 测量结果的影响[17,21-25].

  2 面向临床应用的 EIT

  学者们分别针对不同的临床需求开展了相应的研究,主要集中在:乳腺癌检测成像、腹部脏器功能成像、肺部呼吸功能成像、脑部功能成像等。由于临床应用需求不同,面临的技术难点也不同,EIT 在上述领域的临床应用研究的成熟度也不同,有的应用点已经获得了产品认证,有的仍处于实验室研究阶段。但总的来说,近年来 EIT 技术越来越受到临床研究人员的关注。

  2.1 乳腺癌检测成像

  乳腺癌是临床常见肿瘤,若发现于早期,则治愈率高,预后较好。又由于肿瘤组织具有电特性,特别是恶性肿瘤组织的电特性与周围正常组织的电特性存在明显区别,因此乳腺癌检测是电阻抗成像领域关注的重点方向之一[26-27].

  目前,乳腺癌常规检查仍采用 X 线钼靶成像技术,X 线钼靶存在放射性损害,检查时需要将乳房压平,会给病人造成较大痛苦。此外,X 线钼靶检查精度还有待提高,主要体现在 2 个方面:①假阳性率较高,使得许多炎症患者进行进一步不必要的有创活检检查;②对年轻妇女致密乳腺组织敏感度较低,难以发现病变。电阻抗乳腺癌检查技术主要针对上述 2 个方面的需求开展,以期结合其他检测技术来提高乳腺癌的特异性和敏感性。

  许多研究小组报道了电阻抗乳腺癌检测方面的进展,部分为临床研究。Sachin 的研究结果表明,EIT、X 线钼靶、超声总体敏感性没有显着性差异,EIT 可以对 X 线钼靶和超声测量结果进行补充,但判断乳腺恶性肿瘤的方法仍需进一步改进[28].

  Raneta 将患者分为 40 岁以上和 40 岁以下 2 个组,发现将X线钼靶和超声结合EIT进行检查可以显着提高乳腺癌的敏感性,说明 EIT 结合已有技术可以提高乳腺癌早期小肿瘤的检出率[29].

  电阻抗乳腺癌检测技术方面的主要难点在于如何获得乳房形状和电极位置信息以提高成像的准确性。为此,美国 Dartmouth 小组设计了特殊的检查床,通过 4 层 16 个电极的机械装置对检测电极位置进行定位,并拟合出近似的成像状态下的乳房形状。初步研究结果表明,采用这种方式可以提高肿瘤目标成像的位置和形状信息。近期,该小组还采用光学摄像的方式获取了更为准确的乳房形状和电极位置信息,如图 1 所示,但这种方式的改进效果仍有待于进一步验证[30].我国思澜科技公司在电阻抗乳腺癌检测方面也研制了相关系统,并开展了相关实验研究。

  2.2 腹部脏器功能成像

  在腹部脏器功能成像领域有望成功应用的研究主要为腹腔内出血监测和胃动力监测。

  腹腔内出血通常由车祸、跌落等腹部外伤导致,目前尚未有能在床旁监测腹腔内出血的技术。通常采用超声评估腹腔出血情况,但是该方法很难进行连续监测。CT 通常用于腹腔脏器损伤情况的评估,但是由于存在放射性损伤等因素,因此该方法也难以进行连续监测。而对于有活动性内出血的病人,若没有合适的连续监测技术,则会因为病情的隐蔽性存在致残致死的危险。由于血液的导电性较好,有活动性出血时,局部电特性分布会发生变化,因此可以利用电阻抗技术监测腹腔内出血情况。

  董秀珍小组报道了利用电阻抗成像技术成功监测小猪腹膜内和腹膜后出血的相关研究成果;值得一提的是,该小组在临床上成功监测到一例肾脏挫裂伤患者的活动性出血,如图 2 所示,该图中色阶表示相对阻抗变化值,序列图像中深色区域表示成功监测到活动性出血,该结果展现了电阻抗技术在腹腔内出血监测方面的良好应用前景[31-34].

  胃动力监测常用来评估胃肠道功能是否紊乱,比如幽门狭窄等情况[35].目前有关电阻抗成像在此领域的研究仍不够深入。

  2.3 肺部呼吸功能成像

  呼吸是人体重要的生命体征之一。由于空气不导电,因此呼吸时肺部会发生较大的电特性变化,加之呼吸具有特殊的周期性时域特性,因此电阻抗1临床成熟度也最高。

  肺部呼吸功能检查的临床技术手段有多种,如平板 X 线、X 线 CT、磁共振成像等影像手段可以对肺部组织进行解剖成像,反映病灶信息,但是上述方法由于难以连续成像,因此不能反映呼吸过程中的通气情况。肺功能仪可以反映呼吸过程的总体通气情况,但又不能反映局部的通气情况,难以判断病灶信息。电阻抗肺部呼吸功能成像主要针对上述不足开展研究,以期能够实时反映肺部各区域的通气情况。

  肺部电阻抗成像在人工通气、局部肺栓塞、局部肺灌注等领域都具有较好的临床应用前景[36-39].

  许多研究小组和商业公司开发了相应的系统和产品用于研究和临床应用,并发表了许多临床研究成果。

  德国呼吸机麻醉机制造商 Dr?ger 公司也出资支持肺功能电阻抗成像研究,其推出的产品于 2010 年通过欧洲认证,是首批 EIT 临床应用成果[40].此外,Dixtal/Phillips、Swisstom、Carefusion 等公司也正在开展肺部电阻抗成像临床应用的相关研究,有的已取得阶段性成果。图 3 所示为正常人体吸气周期的EIT 图像,该图中色阶表示相对阻抗变化值,单位为任意单位,从图中可以清晰地观察到吸入空气所导致的阻抗升高。

  如何利用 EIT 实时指导急性呼吸窘迫综合症患者的机械通气治疗方案是肺部呼吸功能成像最主要的研究方向之一。由于机械通气技术本身的局限性,不合理的呼吸机参数常常导致急性呼吸窘迫综合症患者发生二次肺损伤,使得病情加重,甚至使得病死率增大。因此,如何实施保护性肺通气一直是重症医学领域的热点问题。而 EIT 可实时观测在机械通气治疗中病人局部肺部通气的改善状况,为医生提供了直接客观的证据,可以此优化调整肺通气方案,在保证病人获得最佳通气治疗的同时,有效地避免二次肺损伤的发生,达到保护性肺通气的目的。

  此外,肺部呼吸功能成像在气胸(常由不合理的机械通气导致)检测中也具有独特优势。

  电阻抗肺部呼吸功能成像技术研究的主要难点在于如何提取指导应用的电阻抗临床指标。Dr?ger 公司的 Pulmovista 系统将图像分为 4 个感兴趣区,该区域既可以水平设置也可以按田字形设置,位置大小可以调整,通过各感兴趣潮气量阻抗变化比率分析各区域通气情况。Ferrario 基于呼吸频率和心跳频率不同的特点,自动分割出肺部和心脏感兴趣区来进行成像和分析[41].Zhao 等提出采用全局变异系数进行数据分析等[38].此外,在电阻抗肺部呼吸功能成像方面,准确的成像模型、新的 3 维成像算法仍是该领域的研究热点。我国天津大学和第四军医大学在电阻抗肺部呼吸功能成像方面也研制了相关系统进行实验研究。

  2.4 脑部功能成像

  由于脑科学研究的前沿性和脑血管疾病发生的致命危害性,因此进行颅脑电阻抗成像的相关研究具有非常重要的理论价值和应用价值。但由于颅骨具有非常大的电阻率,且在颅骨与脑实质之间又存在电阻率非常小的脑脊液层,这种空间结构上电阻率的巨大差异使得激励电流难以穿透颅骨,脑实质内的病变反映到皮层的信号发生较大衰减,使得颅脑电阻抗成像成为这个领域最富挑战性的难题。

  国际上有不少小组进行了脑部电阻抗成像的相关研究,但是由于很难取得进展,因此能长期坚持颅脑电阻抗研究的小组不多。具有代表性的有英国伦敦大学学院的Holder D小组和我国第四军医大学的董秀珍研究小组。

  Holder D 小组早期研究方向为采用电阻抗成像技术进行癫痫病灶的成像与定位[42-44].癫痫是由多种原因引起的临床常见的神经系统疾病之一,其反复性、突发性以及不可预见性易造成患者的身体伤害,甚至危及生命。对于难治性癫痫,需要手术切除病灶。病灶的定位准确性至关重要,目前常采用脑电源定位和磁共振成像方法。脑电源定位法对深部病灶的定位能力较差;由于癫痫发作具有不可预测性,磁共振成像的适用性也较差;因此有学者希望能够利用电阻抗成像的实时性和功能成像的特点来实现癫痫定位。Holder D 小组采用 EIT 和脑电同时记录的方式进行实验,报道过 2 例 EIT 成像结果与 EEG 相符的个案,但是并未获得重复的可靠结果。在电阻抗癫痫定位和事件诱发功能成像技术方面,该小组的研究方向仍集中于降低 EIT 和 EEG的干扰,提高信号质量。近期,他们提出了一种125~825 Hz 频率范围内的检测方式,利用有创的皮层电极检测方式降低信号检测难度,该方法在大鼠实验中获得了可重复的稳定结果。

  Holder D 小组近期的另一个研究方向为采用电阻抗成像技术进行脑卒中检测。脑卒中的发病率和死亡率非常高,早期介入可改善预后,若能于早期发现缺血性脑卒中(脑梗塞)并及时溶栓,则可有效降低其致残致死率。由于缺血后脑组织的阻抗频谱特性发生变化,因此该小组的研究方向主要集中在多频电阻抗成像技术方面,目前已完成了硬件系统、成像算法和可行性的初步研究。

  我国董秀珍小组长期致力于颅脑电阻抗成像研究,与国外颅脑研究侧重点不同的是,董秀珍小组将颅脑电阻抗研究的首要目标定位于脑卒中病情变化的图像监护,制定了先图像监护后病灶检测的技术路线,并在图像监护方面已形成了初步的产品,取得了阶段性成果[45-53].

  脑卒中病情的检测临床可以依靠 CT 和MRI等影像手段,但这些影像设备由于体积庞大、设备昂贵、有放射损伤等原因,难以对脑卒中病情进行监测,目前临床脑卒中患者的病情仍然根据 Glasgow昏迷分级依靠生命体征观察方法进行监测,缺乏客观的技术手段,由于人体代偿能力,因此患者体征发生变化时,往往已失去最佳救治时机。由于脑卒中病情发生变化时,内部病灶的阻抗分布情况也发生变化,这种功能性变化要远早于体征的变化,因此利用电阻抗成像技术检测病情变化有望早期发现病情恶化,及时进行救治。

  针对脑卒中病情图像监测,董秀珍小组已经展开了生物组织阻抗特性测量、生物电磁场计算理论等基础研究,检测电极系统、数据采集系统、成像算法和软件、数据信息挖掘等技术和设备研究,动物实验、临床实验等产品开发应用研究。先后在出血和缺血性脑卒中动物模型上获得了稳定的成像结果,完成了硬膜下血肿钻孔引流术监测,并进一步在脑水肿病人甘露醇脱水监测等方面取得创新性的阶段性成果,验证了电阻抗图像监护技术在颅脑成像方面的可行性和有效性。图 4 为 6 例硬膜下血肿钻孔引流术监测图像,图中色阶表示相对阻抗变化值;A~F 分别为 6 例病人的监护图像,随着灌洗液注入和排出(颅内灌洗液体积从 0 mL 增加至 20 mL又减少至 0 mL),可在图像中观察到引流部位阻抗也随之先增大后减小。

  电阻抗脑部图像监护技术研究的主要挑战在于如何扩展临床应用点、推广临床应用。针对这一挑战,一方面要继续改进软硬件及电极系统,提高图像重构准确性,提出新的临床指标,提高临床应用便捷性;另一方面也要扩大临床合作,建立适用于电阻抗图像监护的各种颅脑疾病动物模型,找到适合的临床对照技术和方案,加快临床应用研究。

  3 结论

  1)EIT 技术自提出以来,其基础理论、信息采集、图像重构等方面均得到了较大完善。虽然有很多研究技术仅局限于理论,还无法应用于实际临床,但已有不少研究针对明确的临床应用点,在关键技术和设备方面已具备走向临床的基础。

  2)EIT 技术具有对人体无害、能够功能成像及连续监测、成本较低等特点,其在临床疾病的诊断与监测方面具有广阔的应用前景;在乳腺癌检测成像、腹部脏器功能监测成像、呼吸功能监测成像、脑功能成像等方面,该技术已从实验室研究过渡到临床研究。

  3)EIT 技术不同的临床应用点存在共性的技术局限,也面临不同的难点和挑战,不同临床应用点的研究进展存在差异。总的来说,应加强工程与医学的结合,加大技术攻关和学科交叉,生物 EIT 领域未来将取得一系列的创新成果。

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