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长段输尿管缺损临床治疗与组织工程的研究进展

添加时间:2013-11-12 14:30
  [摘要] 输尿管长段缺损或狭窄的修复与重建一直是较为棘手的问题,临床治疗方法繁多,各有优缺点。新的组织工程材料又为实现输尿管的完全再生提供了一条全新的道路。该文就各种手术方式和组织工程在修复输尿管中的应用进展和出现的问题予以综述。
  [关键词] 长段输尿管缺损; 临床治疗; 组织工程; 研究进展

  输尿管长段缺损是指输尿管缺损长度≥5 cm的缺损,因输尿管先天畸形、外伤、医源性损伤、腹膜后纤维化、肿瘤等多种原因造成输尿管长段缺损或狭窄段时,需要对输尿管进行修复或重建,这在泌尿外科临床实践中一直是非常棘手、较难解决的问题,寻找理想的替代材料和最佳的手术方法,就是国内外学者正在努力研究的重要课题。长段输尿管缺损修复手术方法,常用成熟的有回肠代输尿管术,肾脏游离下降术 + 膀胱瓣输尿管下段成形术,自体肾移植术,膀胱瓣输尿管下段成形术,左肾下降、输尿管吻合术,右肾静脉下降、输尿管吻合术。应用较少,不成熟手术方法: 阑尾替代输尿管、大网膜代输尿管。具体分述如下。早在 1906 年,荷兰的Schoemaker 就提出应用回肠替代输尿管。回肠替代输尿管术被逐渐用于临床,在输尿管重建手术中占有重要地位。我国的徐学禧于 1957 年首次报道了 1 例回肠代替部分输尿管并获得成功。该术式适用于任何大于 5 cm 长度输尿管缺损,优点是不受长度限制,吻合口大发生狭窄率低,引流通畅,尿瘘少。
  缺点是易发生尿路感染、电解质失调、肠腔扩张、尿液返流、肾功能受损、结石等并发症。其相对禁忌证包括基础肾功能不全、血清肌酐 > 2 mg/dl、膀胱功能障碍或膀胱出口梗阻; 炎性肠病或放射性小肠炎; 长期还有发生癌变可能。Tanagho认为回肠代输尿管引起严重的电解质紊乱,主要为高氯性酸中毒; Bazeed 等报道肠代输尿管病死率和并发症发生率( 如结石形成、吻合口狭窄、输尿管反流等)均较高,而且肾脏的功能并无明显改善。Matlaga等对18 例肠代输尿管的患者研究认为,只要选择适合的病例,上述并发症很少发生或者非常轻微,而且肾脏功能可以得到明显的改善。尽管该术式存在诸多并发症的缺点,但在重建修复肾、输尿管、膀胱的连续性上是目前国内外重建修复长段输尿管缺损的主流术式。肾脏游离下降术 + 膀胱瓣输尿管下段成形术 1894 年 Boari 首次提出膀胱肌瓣输尿管成型术修补输尿管下段损伤并在猎狗上实施,故该术式亦称为 Boari flap( Boari 肌瓣) ,1930 年 BAIDIN 第一次将该术式应用于人类。Boari 肌瓣可用于处理输尿管长段( 10 ~ 15 cm) 缺损,甚至取螺旋型膀胱肌瓣可以吻合至肾盂。优点是手术方式简单,完全利用自体泌尿组织重建输尿管,既保持了尿路通畅,又避免了非泌尿组织替代所引起的并发症。适用于输尿管中下段缺损长约 12 ~14 cm 的修补。若在膀胱角向患侧上提固定的基础上然后取膀胱瓣,修补输尿管缺损长度能达到 20 cm 或全长。缺点是膀胱容量被改变,术后近期有尿频现象。适用于输尿管下段缺损达 6 ~ 10 cm,且膀胱容量足够大,伸张能力好的患者。手术成功的要点: ( 1) 游离膀胱顶部及底部不能切断膀胱的血管蒂。( 2) 膀胱壁切取梯形瓣,瓣的长度一般为 5 ~6 cm,底宽 4 ~5 cm,顶边宽 3 ~4 cm。瓣长: 基底宽 =2∶ 1 或 3∶ 1。( 3) 采用膀胱瓣黏膜下隧道抗返流。自体肾移植术最早用于治疗肾血管性高血压。随着技术的不断提高,临床适应证也不断扩展,1963 年有人首次将该术式应用于严重的输尿管损伤。Bodie 等( 1986) 报道一组 27例长段输尿管缺损患者行自体肾移植手术后,随访3 年,93% 的患者肾功能良好。其对肾功能的保护作用明显优于尿液转流术、肠道代输尿管手术和输尿管肠道吻合术等。随着腹腔镜技术在泌尿外科的应用,有人尝试用腹腔镜下行肾切除术,并接着行自体肾移植术,这样可减少一个手术切口,其目的主要是减少手术创伤,缩短恢复时间。适用于右侧输尿管中上段缺损长度≥5 cm 者。原理是右肾动脉在第一腰椎水平自腹主动脉发出,向下、向外及后方行走,在第 2、3 腰椎水平穿入肾门,与腹主动脉成 60°角。在肾下垂时此角度更锐利或消失,肾动脉比肾静脉长,肾动脉有分支供给肾上腺、膈柱和淋巴结,这些分枝与其附近的动脉互相吻合,可以将其结扎、切断、使动脉活动范围更大。右肾静脉也像动脉一样向下、外方斜行,但角度不变较小,肾静脉一般不接受其他分支,较动脉为短。当肾脏和肾血管游离后,妨碍肾脏下降更远距离的不是肾动脉,而是肾静脉。若将肾静脉出口移至下腔静脉较低位置,则肾脏可以下降 5 ~ 10 cm。而不产生张力。也不使肾动脉腔缩小。输尿管即使切除 6 cm,亦可吻合而无张力。适用于左侧输尿管中上段因损伤或病变段切除,缺损段达6 ~7 cm,无法作简单的端端吻合术,而手术部位未受感染者。1912 年又出现了阑尾替代输尿管,且近十年也有陆续报道。适用于右侧输尿管缺损相当阑尾长度的缺损。国内外报道较少。优点是管径与输尿管相近,无需修剪; 无吸收功能,不致水电解质紊乱。手术创伤小,操作简单,术中不需要切开膀胱和壁内段输尿管,不会发生输尿管返流。缺点: 术式有一定局限性阑尾分泌黏液,易导致感染及结石形成。术前不能确定阑尾能否使用,需探查阑尾及其系膜长度。优点是网膜柔软光整,面积大,取材方便。国内外报道较少。国内石否等报告一例外伤致输尿管缺损 4 cm 的 7 岁患儿,利用带血管蒂大网膜包绕双 J 管缝合成管,上端与肾窦组织缝合,下端与输尿管远端缝合固定。术后肾功能正常,静脉尿路造影显示替代段输尿管通畅。国内邹建华等报道的自体膀胱黏膜移植于浆肌层肠段输尿管的实验研究; 沈海波等报道的内皮祖细胞复合血管无细胞基质替代输尿管的可行性研究; 宋超等报道的输尿管细胞外基质修复输尿管缺损的实验研究。何家扬等报道真丝人造输尿管替代输尿管的实验研究。如肠管( 回肠、结肠、阑尾) 、静脉、大网膜、腹膜、膀胱、肾盂瓣和带血管神经蒂的肌肉组织等,详细内容见上。如异体膀胱、羊膜、心包膜、硬脊膜、硬脑膜、去表皮的皮肤组织及异体输尿管都曾用于做输尿管替代物的试验。这些试验因排斥反应、钙化、替代物膨出、变性和漏尿等而失败。Kam-bic 等应用新技术如深低温和固定液处理异体组织以达到破坏或抑制异体组织细胞表面的生物抗原性,而保留其组织结构来克服机体对异体组织的排斥反应。Koziak 等进行了羊膜移植治疗大段输尿管缺损,8 例平均缺损 5. 5 cm 的输尿管缺损部位被覆盖上羊膜,手术后检查发现输尿管已畅通,无梗阻。长期的随访发现只有 1 例再发狭窄,但还未见应用于临床。目前生物支架主要分三类。( 1 ) 天 然 细 胞 外 基 质 ( extracellularMatrix,ECM) : 主要成分是胶原蛋白、蛋白多糖及糖蛋白、网状纤维等,为组织工程学研究的主要内容之一。胶原在人和动物体内含量丰富易于提取,炎症反应和免疫排斥反应性很小。优点是其降解率可通过调节分子内部链接键而改变,同时含有能促进细胞黏附的因子,有很高的张力和弹性。缺点是塑型性差,尚存在外来胶原免疫反应的问题。1997年,Dahms 等应用鼠输尿管壁的 ECM 制成无细胞基质支架替代输尿管,支架无移位、梗阻和感染。
  实验结果显示,管内被上皮细胞生长蔓延; 平滑肌细胞在 10 周后出现于管壁内; 神经纤维生长在 12 周后出现在管壁间,4 个月后平滑肌细胞成形。Yool等利用可降解材料支架作为细胞载体将从狗活检所得的膀胱移形上皮细胞和平滑肌细胞在体外培养并大量扩增; 最后接种到制成管状结构的支架上,经体外培育再移植到狗体内进行输尿管替代。结果术后 6 周,输尿管内腔被上皮细胞覆盖,其外还覆盖黏膜下层和平滑肌细胞层,出现正常输尿管的三层组织结构。天然细胞外基质框架: 主要是指小肠黏膜下层( small intestinal submucosa,SIS) ,膀胱黏膜下层( BAMG) 。它们主要是去除细胞及一些抗原成分后留下的细胞外基质框架,因其与细胞外基质十分接近,因而有利于细胞的粘附和生长。Smith等在动物实验中利用同种异基因移植物—高嵌体 SIS 替代部分输尿管缺损,术后9 周发现 SIS 移植片被输尿管组织取代,组织学观察可见移性上皮和输尿管肌层生长。O’Conor 等报道了第一例 SIS应用于临床治疗一例输尿管远端缺损长度约 5 cm的患者获得成功。Sofer 等在动物实验中也发现SIS 移植片可作为支架诱导输尿管肌层和移行上皮的生长,但替代后输尿管的功能还有待进一步研究。
  人工合成支架: 主要有聚乳酸( PLA) 、聚羟基乙酸( PGA) 、L 型聚乳酸( PLLA) 等。人工材料的优点是易塑型,可通过改变晶体形状调节降解速率,通过热塑改变形状,孔径可调整。缺点是组织相容性差,可引起不同程度炎症反应。采用维塔利姆高钴、铬、钼耐蚀耐热合金( vitalium) 、钽( tantalum) 和乙烯聚合物( polyvinyl) 等合成材料制造人造输尿管替代物,早在 20 世纪 40 年代,开始研究,最终因缺乏蠕动功能、易感染、尿盐沉积、易移位、易反流、梗阻或排斥等原因而失败,特别是输尿管梗阻和反流。20 世纪 60 年代后人们开始将研究的方向转向以硅橡胶、聚四氟乙烯( Teflon) 、涤纶织物( Dacron) 、尼龙材料及 Goret-Tex 管等各种有机材料作为人造输尿管的替代物,仅有少数成功报道,尤其是 Goret-Tex 管,引起不少争议。1988年,我国何家扬等用经聚氨酯涂布处理后,真丝编制的人造输尿管,进行狗输尿管替代试验,后因替代管无蠕动功能、易诱发排斥反应、感染、磷酸钙和磷酸镁沉积等因素,出现真丝人造输尿管阻塞及尿漏。
  综上所述,目前各国的科研人员对人造输尿管已进行了多年的研究,但至今仍处于实验研究阶段。在临床上尚无可用的成熟商品。制造人造输尿管各种途径和方法都有其自己的优缺点和局限性,但有些方法已经显示出其良好的应用前景。目前设计和制造人造输尿管面临的主要难点在于避免尿盐在其管内壁附着并加强管外壁与周围组织无隙融合。蠕动是输尿管的重要生理功能,也是尿液顺利排入膀胱、防止膀胱输尿管返流的重要保证。因此,各种替代材料替代输尿管缺损是否完全履行输尿管的蠕动功能仍是人们所关心的问题,特别是对输尿管平滑肌及神经纤维再生的规律、调控其再生的各种因素和各因素作用的机制的研究有待进一步深入。